Открыть опции выбора языкаOpen language selection русский Меню Поиск
ПОЖЕРТВОВАТЬ

Генетическая предрасположенность

Генетическая предрасположенность

У некоторых людей повышенный риск развития легочных заболеваний может быть связан с генетической предрасположенностью, унаследованной от родителей.  

Гены — это короткие участки ДНК, которые определяют характеристики любого живого организма. Несмотря на то что последовательности ДНК у разных людей совпадают более чем на 99%, остается пространство для более чем 10 млн различий между генными структурами двух человек.

  • Что это?

    Для обозначения генетических факторов, которые могут сделать человека более или менее уязвимым для того или иного заболевания, специалисты используют термин «генетическая предрасположенность». 

    Некоторые заболевания, такие как муковисцидоз и дефицит антитрипсина альфа-1, полностью обусловлены генетическими факторами. Такие заболевания называются моногенными заболеваниями. 

    Другие заболевания, такие как астма и ХОБЛ, в большинстве случаев вызываются сочетанием генетических особенностей человека и факторов окружающей среды, таких как аллергены, раздражающие вещества, курение, диета, питательные вещества, лекарственные препараты, инфекции и травмы, которые могут вызывать данные заболевания. Такие заболевания называются сложными, или комплексными, заболеваниями. 

     Наиболее распространенные респираторные заболевания являются комплексными. Они возникают в результате взаимодействия между индивидуальным генотипом и экологическими факторами. (CO= угарный газ). 

     

     

  • Каковы же вредные последствия?

    Некоторые гены связаны с функцией легких и развитием легких. Установлено, что причиной многих разных заболеваний являются изменения в генах, называемые мутациями. Эти мутации могут происходить под влиянием экологических факторов или при первом соединении сперматозоида и яйцеклетки. 

    Моногенные заболевания 

    Муковисцидоз

    Муковисцидоз (МВ) обычно вызывается дефектами гена, называемого трансмембранным регулятором муковисцидоза (CFTR).

    Это заболевание описывается как генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования; это означает, что для развития заболевания мутации должны были произойти в обеих копиях гена. 

    Установлено, что более 1000 различных мутаций в гене CFTR связаны с развитием муковисцидоза. На экспрессию и функцию белка CFTR влияют различные мутации, так что нарушается регулирование водно-солевого обмена в клетках (дыхательных путей, кишечника и кожи). 

    Методы лечения ориентированы прежде всего на исправление главного дефекта в гене CFTR. Например, препарат ивакафтор ориентирован на одну специфическую мутацию, которая обозначается как G551D, и должен помочь смягчить симптомы и обострения. 

    Дефицит антитрипсина альфа-1

    Дефицит антитрипсина альфа-1 — также рецессивное наследственное заболевание, выявляемое у 1 на 2000 — 5000 человек в Европе. 

    Это заболевание характеризуется пониженными уровнями белка антитрипсина альфа-1 в крови. Этот белок кодируется геном SERPINA1. Мутации этого гена могут увеличивать риск развития дефицита антитрипсина альфа-1. Пациенты с дефицитом антитрипсина альфа-1 очень чувствительны к вредоносным факторам курения, которые у них приводят к развитию тяжелой эмфиземы уже в раннем возрасте.

    Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД)

    ПЦД вызывается дефектами ресничек — крошечных, микроскопических волосоподобных элементов, выстилающих слизистые оболочки дыхательных путей, слуховых путей и синусов, в разных частях организма. Некоторые из этих проблем вызваны мутациями двух генов DNAI1 и DNAH5. 

    Комплексные заболевания

    Астма

    Исследования генетических причин астмы сосредоточены, в основном, на выявлении различных генов которые делают одного человека более восприимчивым к развитию астмы, а другого менее восприимчивым. 

    Многие гены связаны с астмой или с астмоподобными нарушениями, такими как аллергия. Роль этих генов, определяющих восприимчивость к астме, до конца не изучена, и исследования продолжаются, поскольку нужно понять, как эти гены, наряду с факторами окружающей среды, могут способствовать развитию астмы. 

     

    Генетическая предрасположенность к астме 

    Этот неполный список выбранных генов приводится в качестве примера, иллюстрирующего генетическую предрасположенность к астме. LPS: липополисахарид, Т-хелпер: T-хелпер тип 2; IgE: иммуноглобулин E. #: «р» обозначает короткое плечо хромосомы, «q» — длинное плечо хромосомы. Номера «адресов» после букв р и q выражают относительное расстояние до центромер хромосом (в традиционной нумерации).

    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

    ХОБЛ вызывается, главным образом, курением или воздействием других загрязнителей воздуха. ХОБЛ развивается только примерно у 20% курильщиков, и это позволяет предположить, что определенную роль в развитии этого заболевания играют генетические факторы.

    До сих пор твердо идентифицированы лишь несколько генов, влияющих на восприимчивость к ХОБЛ. Это, в частности, TNFα (α-фактор некроза опухолей), TGFβ1  (трансформирующий ростовой фактор β1), GSTP1 и GSTM1 (глютатион-S-трансферазы P1 и M1), SOD3 (пероксиддисмутаза 3).

    Исследования ассоциаций на уровне генома применительно к ХОБЛ позволили выявить три основных пункта восприимчивости в генах: локус FAM13A на хромосоме 4q22, локус вблизи HHIP на хромосоме 4 и локус CHRNA3/CHRNA5 на хромосоме 15.

    Результаты исследование показывают, что гены, которые влияют на функцию легких,  в частности, на развитие и рост легких, также являются генетическими факторами риска применительно к ХОБЛ. 

    Чтобы помочь экспертам идентифицировать гены, ответственные за заболевания, им сначала приходится определять общие характеристики людей, страдающих данным заболеванием, такие как рост, вес и функция легких. Эти характеристики называются фенотипами. У астмы и ХОБЛ есть некоторые сходные черты. Некоторые гены, такие как TNFα, TGFβ1, MMP12 (матричная металлопротеиназа 12) и ADAM33, идентифицированы как гены, определяющие предрасположенность и к астме, и к ХОБЛ.

    Фиброз легких 

    Чем вызывается фиброз легких — неизвестно, однако по имеющимся оценкам до 2% случаев фиброза легких объясняются наследственностью. Было показано, что некоторые мутации повышают восприимчивость к фиброзу легких:

    • TERT (ген обратной транскриптазы теломеразы)
    • TERC (ген РНК-компонента теломеразы)
    • Ген MUC5B

    Саркоидоз

    Полагают, что саркоидоз вызывается сочетанием наследственных и экологических факторов. Вредные экологические факторы известны, и результаты исследование позволяют предположить, что играют роль также некоторые гены и локализации генов, а именно:

    • HLA-DRB1 ген на хромосоме 6p21.3
    • SS2, на хромосоме 6p21.32
    • ANXA11 ген на хромосоме 10q22.3

    Легочные инфекции и пневмонии

    Заболевания, характеризующиеся нарушениями иммунной реакции на инфекции, в целом называются иммунодефицитом. 

    Некоторые типы дефектов в легких, наряду с генетическими дефектами в иммунной системе, как считается, обуславливают повышенный риск заражения инфекционными заболеваниями легких. Это,  в частности:

    • Дефицит Toll-подобного рецептора 3 (TLR3) повышает восприимчивость к вирусным инфекциям
    • Дефицит TLR5 увеличивает риск инфицирования бактериями Legionella
    • Дефицит маннозо-связывающего лектина увеличивает риск инфицирования бактериями и грибками

    Туберкулез

    Изменения в генах связаны с восприимчивостью или, наоборот, устойчивостью к M. tuberculosis, которая вызывает туберкулез (TB). Пока не совсем понятно, почему активная форма туберкулеза развивается лишь у 10% людей, инфицированных M. tuberculosis

    Генетическая восприимчивость или, наоборот, устойчивость к Mycobacterium tuberculosis

     

    Генетическая предрасположенность и способы защиты от Mycobacteriumtuberculosis

    Этот неполный список выбранных генов и локусов приводится в качестве примера, иллюстрирующего генетическую предрасположенность к туберкулезу. #: «р» обозначает короткое плечо хромосомы, «q» — длинное плечо хромосомы. DC-SIDC-SIGN: молекула специфической межклеточной адгезии дендритных клеток 3-захватывающего неинтегрина, CCL2: хемокин, лиганд 2; TIR: Toll/IL1R; TLR4: Toll-подобный рецептор 4; Th1: T-хелпер типа 1.

    Рак легких

    Специалисты выявили ген, ответственный за никотиновую зависимость и рак легких. Исследование ассоциаций на уровне генома позволило идентифицировать участок на хромосоме 15 (15q25.1), содержащий субъединичные гены никотин-ацетилхолинового рецептора CHRNA3 и CHRNA5. Специалисты пока не знают, увеличивается риск развития рака легких только из-за увеличения потребления никотина или это увеличивает риск развития рака легких независимо от курения.

    Легочная эмболия 

    Легочная эмболия возникает из-за образования тромбов в венах. Генетическая предрасположенность является фактором риска как для тромбообразования, так и для легочной эмболии. Мутация гена фактора коагуляции V (лейденовская мутация фактора V) увеличивает вероятность образования тромбов. 

    Если у человека две копии лейденовской мутации фактора V (гомозиготность), у него/нее вдвое увеличивается пожизненный риск развития тромбоза глубоких вен, с легочной эмболией или без нее.

    Никотиновая зависимость и функция легких

    Генный кластер CHRNA3 и CHRNA5 (никотин-ацетилхолиновый рецептор) на хромосоме 15q24-25 связан с зависимостью от никотина, измеряемой числом сигарет, выкуриваемых в день. 

  • Сегодняшние и будущие потребности

    • В будущем генетическое тестирование состояния легких должно быть ориентировано на несколько разных аспектов: это,  в частности, ранняя диагностика, прогнозирование риска заболевания и прогнозирование реакции на лечение.
    • По мере развития генетических исследований акцент необходимо делать на выявлении целевых объектов для разработки новых лекарств для лечения заболеваний легких.
    • Финансирование программ ЕС, таких как Horizon 2020, должно охватывать и исследования в этой области.