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Suscetibilidade genética

Suscetibilidade genética

Algumas pessoas podem ter uma maior probabilidade de desenvolver uma doença pulmonar devido aos genes que herdaram dos pais.

Os genes são secções curtas de ADN que determinam as características de cada organismo vivo. Ainda que a sequência de ADN seja idêntica em mais de 99% entre pessoas diferentes, ainda há margem para mais de 10 milhões de diferenças potenciais entre a estrutura genética de duas pessoas. 

Infografia da suscetibilidade genética PDF Transfira a nossa infografia para ver os pontos fundamentais sobre a suscetibilidade genética

ERS This material is a summarised version of the European Lung White Book, which can be accessed online.

  • O que é?

    Os peritos utilizam o termo suscetibilidade genética para se referirem aos fatores genéticos que podem tornar alguém mais ou menos vulnerável a diferentes doenças.

    Algumas doenças, como a fibrose quística ou a deficiência em alfa-1 antitripsina, são inteiramente causadas por fatores genéticos. São as chamadas doenças monogénicas.

    Na maior parte das outras doenças, como a asma e a DPOC, é a interação entre os genes da pessoa e os fatores ambientais, como os alergénios, substâncias irritantes, tabagismo, alimentação, nutrientes, medicamentos, infeções e lesões que pode levar ao aparecimento das doenças. São as chamadas doenças complexas.

     A maior parte das doenças respiratórias são doenças complexas. Surgem em consequência da interaçãoentre um genótipo individual e exposições ambientais. (CO = monóxido de carbono)

     

     

  • Efeitos nocivos

    Alterações nos genes, chamadas mutações, foram identificadas como sendo a causa de várias doenças. Estas mutações podem ocorrer em resultado de fatores ambientais ou podem ocorrer quando o espermatozoide e o óvulo são produzidos inicialmente. 

    DOENÇAS MONOGÉNICAS

    FIBROSE QUÍSTICA

    A Fibrose Quística (FQ) é geralmente causada por problemas num gene chamado regulador de condutância transmembranar da fibrose quística (CFTR).

    A doença é descrita como uma doença genética recessiva autossómica, o que significa que é necessário que ocorram mutações em ambas as cópias do gene para a doença se desenvolver.

    Identificaram-se mais de 1000 mutações diferentes no gene CFTR como sendo causadoras de fibrose quística. As várias mutações afetam a expressão e a função da proteína CFTR, o que causa problemas com a regulação do sal  e da água nas células (vias aéreas, intestino e pele).

    O tratamento é dirigido à correção do defeito  no gene CFTR. Por exemplo, o medicamento ivacaftor tem como alvo  uma mutação genética específica, chamada G551D, para ajudar a reduzir os sintomas e as exacerbações.  

    DEFICIÊNCIA EM ALFA-1 ANTITRIPSINA

    A deficiência em alfa-1 antitripsina também é uma doença hereditária recessiva, que afeta 1 em cada 2-5000 pessoas na Europa.

    A doença caracteriza-se por apresentar níveis mais baixos da proteína alfa-1 antitripsina no sangue. Esta proteína é codificada pelo gene SERPINA1. As mutações neste gene podem aumentar o risco de desenvolver deficiência em alfa-1 antitripsina. As pessoas com deficiência em alfa-1 antitripsina são muito suscetíveis aos efeitos nocivos do tabagismo, levando ao desenvolvimento de enfisema grave numa idade jovem. 

    DISCINESIA CILIAR PRIMÁRIA (DCP)

    A DCP é causada por problemas em diferentes partes dos cílios, que são estruturas minúsculas, microscópicas, semelhantes a cabelo, que se movimentam e que revestem as vias respiratórias, os ouvidos e os seios nasais. Alguns destes problemas são causados por mutações em dois genes, o DNAI1 e o DNAH5

    DOENÇAS COMPLEXAS

    ASMA

    A investigação sobre as causas genéticas da asma centra-se na identificação de diferentes genes que podem tornar uma pessoa mais suscetível a desenvolver asma do que outra.

    Muitos genes foram associados à asma, ou a situações  relacionadas com a asma, como as alergias. O papel destes genes de suscetibilidade à asma não foi ainda inteiramente compreendido,  a  investigação em curso tenta  compreender em que medida podem contribuir, juntamente com os fatores ambientais, para o desenvolvimento da asma.  

    Tabela de suscetibilidade genética à asma – PDF (abre num separador novo)

    Este é uma lista parcial de genes selecionados, que pretende ser um exemplo ilustrativo da suscetibilidade genética à asma. LPS: lipolissacárido; Th: T-helper de tipo 2; IgE: imunoglobulina E. #: p refere-se ao braço curto do cromossoma. q refere-se ao braço longo do cromossoma. Os números de localização após o p e o q refletem a distância relativa aos centrómeros dos cromossomas (numeração por convenção).

    DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÓNICA (DPOC)

    A DPOC é devida principalmente ao tabagismo ou  exposição a outros poluentes do ar. Só 20% dos fumadores desenvolvem DPOC, o que sugere que estão envolvidos fatores de risco genético no desenvolvimento da doença. 

    Só foram identificados com certeza alguns genes de suscetibilidade à DPOC. Estes incluem o TNFα (fator de necrose tumoral α), TGFβ1 (fator de crescimento transformador β1), GSTP1 e GSTM1 (glutatião S-transferases P1 e M1) e SOD3 (superóxido dismutase 3).

    Os estudos de associação genômica ampla na DPOC, identificaram três locais major de localização dos genes de suscetibilidade: o locus FAM13A no cromossoma 4q22, o locus junto ao HHIP no cromossoma 4 e o locus CHRNA3/CHRNA5 no cromossoma 15.

    A investigação verificou que os genes que determinam a função pulmonar, incluindo o desenvolvimento e crescimento dos pulmões, também constituem fatores de risco genético para a DPOC.

    Para ajudar  a identificar os genes responsáveis por causar doenças, identificaram-se  primeiro as características comuns às pessoas com uma determinada doença, como por exemplo a altura, o peso ou a função pulmonar. Estas características chamam-se fenótipos. Há algumas semelhanças entre a asma e a DPOC. Vários genes, como o TNFα, TGFβ1, MMP12 (metaloproteinase de matriz 12) e o ADAM33, foram implicados como sendo genes de suscetibilidade para a asma e a DPOC.  

    FIBROSE PULMONAR

    Ainda que se desconheça a causa da fibrose pulmonar, estima-se que até 2% dos casos possam ser hereditários. Várias mutações mostraram aumentar a suscetibilidade à fibrose pulmonar:

    • TERT ( gene de transcriptase reversa da telomerase)
    • TERC ( gene do componente de ARN da telomerase)
    • gene MUC5B.

    SARCOIDOSE

    Pensa-se que as causas da sarcoidose sejam uma combinação de fatores ambientais e genéticos. Ainda que a causa ambiental seja conhecida, a investigação identificou alguns genes e locais nos genes que se pensa que sejam responsáveis:

    • gene HLA-DRB1 no cromossoma 6p21.3
    • SS2, no cromossoma 6p21.32
    • gene ANXA11 no cromossoma 10q22.3

    INFEÇÕES PULMONARES E PNEUMONIA

    A resposta imunitária comprometida aos agentes infecciosos é chamada imunodeficiência. 

    Há vários tipos de defeitos no pulmão, juntamente com defeitos genéticos no sistema imunitário, que se pensa que sejam responsáveis por um risco aumentado de contrair infeções pulmonares. Incluem:

    • A deficiência no recetor Toll-like 3 (TLR3) aumenta a suscetibilidade às infeções virais
    • A deficiência em TLR5 aumenta o risco de infeções por Legionella
    • A deficiência em lectina de ligação à manose aumenta o risco de infeções com bactérias e fungos. 

    TUBERCULOSE

    Foram relacionadas algumas variações nos genes com a suscetibilidade ou a resistência a M. tuberculosis, o microorganismo que causa a tuberculose (TB). Ainda não se percebe porque apenas 10% das pessoas infetadas com M. tuberculosis desenvolvem uma forma ativa da doença.

    Suscetibilidade genética a, ou proteção contra, Mycobacterium tuberculosis.

    Tabela de suscetibilidade genética à tuberculose – PDF (abre num separador novo)

    Este é uma lista parcial de genes e loci selecionados, que pretende ser um exemplo ilustrativo da suscetibilidade genética à tuberculose. #: p refere-se ao braço curto do cromossoma. q refere-se ao braço longo do cromossoma. DC-SIGN: não integrina de captação de molécula 3 de adesão intercelular específica para células dendríticas; CCL2: ligando 2 de quimiocina; TIR: Toll/IL1R; TLR4: recetor Toll-like 4; Th1: T-helper de tipo 1.

    CANCRO DO PULMÃO

    Foi identificado um gene que está associado à dependência da nicotina e ao cancro do pulmão. Os estudos de associação genômica ampla identificaram uma região do cromossoma 15 (15q25.1) que contém os genes CHRNA3 e CHRNA5, da subunidade do recetor de acetilcolina nicotínico. Os peritos não sabem ainda se o risco de cancro do pulmão é aumentado apenas através de um aumento na ingestão de nicotina, ou se o risco aumenta independentemente do consumo de tabaco.

    EMBOLIA PULMONAR

    As embolias pulmonares surgem de coágulos sanguíneos nas veias. A suscetibilidade genética é um fator de risco para os coágulos sanguíneos e para a embolia pulmonar. Uma mutação no gene do fator de coagulação V (chamada mutação de Leiden do fator V) aumenta a probabilidade de coágulos sanguíneos.

    Quando uma pessoa tem duas cópias da mutação de Leiden do fator V (chamada homozigotia), tem um risco duas vezes maior de desenvolver trombose venosa profunda, com ou sem embolia pulmonar.

    DEPENDÊNCIA DA NICOTINA E FUNÇÃO PULMONAR

    O agrupamento de genes CHRNA3 e CHRNA5 (recetor de acetilcolina nicotínico) no cromossoma 15q24–25 foi relacionado com a dependência da nicotina, medida através do número de cigarros fumados por dia. 

  • Necessidades atuais e futuras

    • Os testes genéticos na saúde pulmonar no futuro devem abranger várias áreas , incluindo o diagnóstico precoce, a previsão do risco de doença e da resposta ao tratamento.
    • À medida que a investigação genética se desenvolve, o foco deverá ser na identificação de alvos para novos medicamentos, para ajudar a tratar ou a curar as doenças pulmonares. 
    • Os programas de financiamento da UE, como o Horizon 2020 devem abranger a investigação nesta área