Otwórz wybór językaOpen language selection Polski Menu Wyszukaj
PODARUJ

Podatność genetyczna

Podatność genetyczna

Prawdopodobieństwo rozwoju chorób płuc może być u niektórych osób wyższe, co wynika z genów odziedziczonych od rodziców. 

Geny to krótkie odcinki DNA, które określają cechy każdego żywego organizmu. Mimo iż sekwencja DNA jest w ponad 99% identyczna u różnych osób, struktura genów dwóch osób może potencjalnie różnić się w 10 milionach miejsc.  

  • Co to jest?

    Eksperci używają terminu „podatność genetyczna”, aby opisać czynniki genetyczne, które mogą sprawiać, że dana osoba będzie bardziej podatna na różne choroby. 

    Niektóre choroby, takie jak mukowiscydoza i niedobór alfa-1 antytrypsyny, powodowane są wyłącznie przez czynniki genetyczne. Są one znane jako choroby monogenowe. 

    W przypadku większości innych chorób, takich jak astma i POChP, obserwuje się interakcje pomiędzy genami osoby a czynnikami środowiskowymi, np. alergenami, substancjami drażniącymi, dietą, składnikami odżywczymi, lekami, infekcjami i urazami, które mogą wywoływać choroby. Są to tzw. choroby złożone. 

    Najczęstsze choroby dróg oddechowych są chorobami złożonymi. Powstają one w wyniku interakcji pomiędzy genotypem danej osoby i czynnikami środowiskowymi. (CO= tlenek węgla). 

     

     

  • Na czym polega szkodliwy wpływ?

    Z czynnością i rozwojem płuc związanych jest kilka genów. Zmiany w obrębie genów, znane jako mutacje, zidentyfikowano jako przyczynę wielu różnych chorób. Mutacje te mogą wystąpić w wyniku obecności czynników środowiskowych lub przy powstawaniu plemnika i komórki jajowej.  

    Choroby monogenowe

    Mukowiscydoza

    Mukowiscydoza (CF) wywoływana jest zwykle przez problemy z genem nazywanym błonowym regulatorem przewodnictwa (CFTR).

    Choroba ta opisywana jest jako schorzenie genetyczne dziedziczone w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że aby rozwinęła się choroba mutacje muszą wystąpić w obu kopiach genu. 

    Jako przyczyny mukowiscydozy zdefiniowano ponad 1000 różnych mutacji genu CFTR. Różne mutacje wpływają na ekspresję i funkcję białka CFTR, które powoduje zaburzenia regulacji poziomów soli i wody w komórkach (układ oddechowy, jelito i skóra). 

    Leczenie koncentruje się na skorygowaniu zasadniczego defektu w genie CFTR. Na przykład lek iwakaftor skierowany jest przeciwko jednej mutacji specyficznego genu, znanego jako G551D, aby pomóc złagodzić objawy i zaostrzenia. 

    Niedobór alfa-1 antytrypsyny

    Niedobór alfa-1 antytrypsyny jest także chorobą dziedziczoną w sposób recesywny, która występuje u 1 na 2-5000 osób w Europie. 

    Choroba ta charakteryzuje się obniżonym stężeniem białka alfa-1 antytrypsyny we krwi. Białko to koduje gen SERPINA1. Mutacje w obrębie tego genu mogą zwiększać ryzyko wystąpienia niedoboru alfa-1 antytrypsyny. Pacjenci z niedoborem alfa-1 antytrypsyny są bardzo podatni na szkodliwy wpływ palenia tytoniu, co prowadzi do rozwoju ciężkiej postaci rozedmy płuc w młodym wieku.

    Pierwotna dyskineza rzęsek (PCD)

    PCD wywoływana jest przez problemy dotyczące różnych części rzęsek – drobnych, mikroskopowych, ruchomych struktur włosowatych, które wyściełają układ oddechowy, uszy i zatoki. Niektóre z tych problemów wywołują mutacje w obrębie dwóch genów DNAI1 i DNAH5.  

    Choroby złożone

    Astma

    Badania dotyczące genetycznych przyczyn astmy koncentrują się na identyfikacji różnych genów, które mogą sprawiać, że dana osoba będzie bardziej niż inni narażona na wystąpienie astmy. 

    Z astmą lub zagrożeniami związanymi z tą chorobą, np. alergiami, wiązano wiele genów. Rola genów warunkujących podatność na astmę nie została do końca wyjaśniona i trwają badania zmierzające do ustalenia ich wpływu, poza czynnikami środowiskowymi, na rozwój astmy. 

     

    Podatność genetyczna na astmę

    Ta krótka lista wybranych genów służy jako ilustracja podatności genetycznej na astmę. LPS: lipopolisacharyd; Th: limfocyt T-pomocniczy typu 2; IgE: immunoglobulina E. #: p oznacza ramię krótkie chromosomu. q oznacza ramię długie chromosomu. Numery miejsc po literach p i q wskazują względną odległość do centromerów chromosomów (numeracja według konwencji).

    Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

    POChP wywoływana jest głównie przez palenie tytoniu i inne zanieczyszczenia powietrza. Jedynie u 20% osób palących tytoń rozwija się POChP, co sugeruje, że mają w tym udział także czynniki genetyczne.

    Zidentyfikowano tylko kilka genów podatności na POChP. Należą do nich: TNFα (czynnik martwicy nowotworów-α), TGFβ1 (transformujący czynnik wzrostu-β1), GSTP1 oraz GSTM1 (transferazy S-glutationowe P1 i M1) i SOD3 (dysmutaza ponadtlenkowa 3).

    Badania asocjacyjne dotyczące POChP prowadzone w obrębie całego genomu pozwoliły zidentyfikować trzy główne lokalizacje genów podatności: locus FAM13A na chromosomie 4q22, locus w pobliżu HHIP na chromosomie 4 i locus CHRNA3/CHRNA5 na chromosomie 15

    Badania wykazały, że geny determinujące czynność płuc, w tym ich rozwój, są także genetycznymi czynnikami ryzyka POChP. 

    Aby pomóc ekspertom zidentyfikować geny powodujące choroby, zidentyfikowano najpierw wspólne cechy u chorych na daną chorobę, np. wzrost, masę ciała lub czynność płuc. Cechy te znane są jako fenotypy. Istnieją pewne podobieństwa pomiędzy astmą i POChP. Sugerowano, że kilka genów, np. TNFα, TGFβ1, MMP12 (metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej 12) i ADAM33, to geny podatności w przypadku astmy i POChP.

    Włóknienie płuc 

    Mimo iż przyczyna włóknienia płuc pozostaje nieznana, szacuje się, że do 2% przypadków może mieć charakter dziedziczny. Wykazano, że kilka mutacji zwiększa podatność na włóknienie płuc.

    • TERT (gen odwrotnej transkryptazy telomerazy)
    • TERC (gen komponentu RNA telomerazy)
    • Gen MUC5B

    Sarkoidoza

    Uważa się, że przyczyną sarkoidozy jest kombinacja czynników środowiskowych i genetycznych. Mimo iż czynniki środowiskowe są znane, badania pozwoliły zidentyfikować pewne geny i miejsca w genach, które uważa się za odpowiedzialne za rozwój choroby:

    • Gen HLA-DRB1 na chromosomie 6p21.3
    • Gen SS2 na chromosomie 6p21.32
    • Gen ANXA11 na chromosomie 10q22.3

    Infekcje płuc i zapalenie płuc

    Choroby przebiegające z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną na czynniki zakaźne znane są jako niedobór odporności. 

    Kilka typów wad płuc, wraz z wadami genetycznymi w układzie odpornościowym, uważa się za odpowiedzialne za podwyższone ryzyko nabycia infekcji płuc. Należą do nich:

    • Niedobór receptora Toll-like 3 (TLR3) zwiększa podatność na infekcje wirusowe
    • Niedobór TLR5 zwiększa podatność na infekcje bakterią Legionella
    • Niedobór lektyny wiążącej mannozę zwiększa ryzyko infekcji bakteriami i grzybami

    Gruźlica

    Zmienność genetyczną wiązano z podatnością lub opornością wobec M. tuberculosis, bakterii powodującej gruźlicę (TB). Nie wiadomo jeszcze dlaczego tylko u 10% zakażonych M. tuberculosis rozwinie się czynna postać choroby. 

    Genetyczna podatność lub ochrona przed Mycobacterium tuberculosis

    Ta krótka lista wybranych genów służy jako ilustracja podatności genetycznej na gruźlicę. #: p oznacza ramię krótkie chromosomu. q oznacza ramię długie chromosomu. DC-SIGN: swoista dla komórek dendrytycznych nieintegryna wychwytująca cząsteczkę adhezji międzykomórkowej 3; CCL2: ligand chemokiny 2; TIR: Toll/IL1R; TLR4: receptor Toll-like 4; Th1: limfocyt T-pomocniczy typu 1.

    Rak płuc

    Eksperci zidentyfikowali gen związany z uzależnieniem od nikotyny i rakiem płuc. Badania asocjacyjne w obrębie całego genomu zidentyfikowały region na chromosomie 15 (15q25.1), w którym znajdują się geny podjednostek receptorów nikotyny, CHRNA3 i CHRNA5. Eksperci nie wiedzą jeszcze, czy ryzyko raka płuc jest podwyższone wyłącznie z powodu przyjmowania nikotyny lub czy region ten zwiększa ryzyko niezależnie od palenia tytoniu.

    Zator płucny 

    Zatory płucne powstają w wyniku obecności skrzepów krwi w żyłach. Podatność genetyczna jest czynnikiem ryzyka zarówno w przypadku powstawania skrzeplin, jak i zatoru płucnego. Mutacja w genie czynnika krzepnięcia V (mutacja czynnika V Leiden) zwiększa prawdopodobieństwo powstawania skrzeplin. 

    Jeśli u danej osoby występują dwie kopie mutacji czynnika V Leiden (homozygota), ryzyko rozwoju zakrzepicy żył głębokich z zatorem płucnym lub bez wzrasta u takiej osoby dwukrotnie.

    Uzależnienie od nikotyny i czynność płuc

    Grupę genów CHRNA3 i CHRNA5 (receptory nikotynowe N) na chromosomie 15q24–25 wiązano z uzależnieniem od nikotyny, mierzonym liczbą wypalanych dziennie papierosów. 

  • Bieżące i przyszłe potrzeby

    • Badania genetyczne w przypadku zdrowia płuc powinny być skoncentrowane na wielu różnych obszarach, w tym wczesnym rozpoznaniu, przewidywaniu ryzyka choroby i przewidywaniu reakcji na terapię
    • W miarę postępu badań genetycznych należy koncertować się na identyfikacji celów dla nowych leków, aby pomóc leczyć i zwalczać choroby płuc
    • Programy funduszy UE, takie jak Horizon 2020, powinny pokrywać koszty badań w tym zakresie