Apri il menu per selezionare la linguaOpen language selection Italiano Menu Cerca
Donare

Predisposizione genetica

Predisposizione genetica

Alcuni soggetti possono presentare una maggiore propensione allo sviluppo di patologie polmonari a causa dei geni ereditati dai propri genitori. 

I geni sono piccoli segmenti di DNA che determinano le caratteristiche di ogni organismo vivente. Benché le sequenze di DNA siano identiche per più del 99% tra vari soggetti, sussiste comunque un potenziale di più di 10 milioni di differenze tra la struttura genetica di due individui.  

  • Che cos'è?

    L'espressione "predisposizione genetica" sta ad indicare quei fattori genetici che rendono un soggetto più o meno vulnerabile a varie patologie. 

    Alcune malattie, quali la fibrosi cistica o il deficit di alfa 1-antitripsina, sono causate interamente da fattori genetici. Tali malattie vengono dette monogeniche. 

    Nella maggior parte delle altre patologie, come ad esempio l’asma e la BPCO, la malattia è il risultato dell’interazione tra i geni della persona e i fattori ambientali a cui è esposto, quali allergeni, sostanze irritanti, fumo, dieta, alimenti, farmaci, infezioni e lesioni. In questi casi, la malattia è detta multifattoriale. 

     La maggior parte delle patologie respiratorie più comuni è di natura complessa e si manifesta come conseguenza dell'interazione tra genotipi individuali e fattori ambientali.  (CO=monossido di carbonio).

     

     

  • Quali sono le conseguenze?

    Molti geni sono stati correlati allo sviluppo e alla funzione polmonare.  Sono stati individuati alcuni cambiamenti genetici, detti mutazioni, responsabili dell'insorgenza di molteplici patologie. Mutazioni genetiche possono verificarsi come risultato di fattori ambientali, o anche al momento della produzione di sperma e cellule uovo.  

    Malattie monogeniche 

    Fibrosi cistica

    La fibrosi cistica (FC) è solitamente causata da una mutazione del gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (o CFTR).

    Tale patologia è definita come malattia genetica autosomica recessiva, il che implica che la patologia si manifesta solamente in caso di presenza di mutazioni in entrambe le copie del gene. 

    Sono state identificate più di 1.000 mutazioni in questo gene responsabili della comparsa della fibrosi cistica. Le varie mutazioni influenzano l'espressione e il funzionamento della proteina codificata dal gene CFTR, il che causa disfunzioni nel controllo del sale e dell'acqua presenti nelle cellule dell'organismo (vie aeree, intestini e cute). 

    Le terapie si sono concentrate sulla correzione dell'alterazione di base presente nel gene responsabile. Per esempio, il farmaco ivacaftor è mirato a una mutazione genetica specifica, chiamata G551D, al fine di ridurre i sintomi e di controllare le riacutizzazioni. 

    Deficit di alfa 1-antitripsina

    Anche il deficit di alfa 1-antitripsina è una condizione patologica ereditaria recessiva, che colpisce un soggetto per ogni 2.000-5.000 abitanti in tutta Europa. 

    È caratterizzata da livelli al di sotto della norma della proteina alfa 1-antitripsina nel sangue. Tale proteina è codificata dal gene SERPINA1. Eventuali mutazioni di tale gene possono far aumentare il rischio di sviluppare un deficit di alfa 1-antitripsina. I pazienti con deficit di alfa 1-antitripsina sono maggiormente esposti agli effetti nocivi del fumo, il che comporta lo sviluppo di enfisema grave in giovane età.

    Discinesia ciliare primaria (DCP)

    La DCP è causata da disfunzioni in diverse parti delle ciglia, le microscopiche strutture mobili che rivestono vie aeree, vie uditive e seni paranasali. Alcune fra tali disfunzioni sono causate da mutazioni di due geni, il DNAI1 e il DNAH5. 

    Malattie multifattoriali

    Asma

    Gli studi sulle cause genetiche dell'asma si concentrano sull'identificazione di geni che potrebbero rendere un individuo maggiormente portato a sviluppare l'asma rispetto ad altri. 

    Molti geni sono stati associati all'asma o a caratteristiche ad essa correlate, per esempio le allergie. Il ruolo dei geni legati alla predisposizione all'asma è tuttora poco chiaro. Gli studi attuali stanno tentando di comprendere come i fattori genetici, insieme a quelli ambientali, contribuiscano allo sviluppo di tale patologia. 

    Predisposizione genetica all'asma

    Questa lista rappresenta un elenco parziale di geni selezionati, ed è finalizzata ad illustrare, tramite esempi, la predisposizione genetica all'asma. LPS: lipopolisaccaride; Th2: T helper di tipo 2; IgE: immunoglobuline E. #: la lettera p si riferisce al braccio corto del cromosoma. La lettera q si riferisce al braccio lungo del cromosoma. I numeri che seguono le lettere p e q rispecchiano la distanza relativa dei cromosomi dai centromeri (la numerazione segue una convenzione).

    Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) 

    La BPCO è causata principalmente da fumo o da esposizione ad altri inquinanti atmosferici. Solo il 20% circa dei fumatori sviluppa BPCO, il che implica il coinvolgimento di fattori genetici nella comparsa della malattia.

    Sono pochi i geni responsabili della predisposizione alla BPCO ad essere stati identificati con certezza. Tali geni includono: TNFα (fattore di necrosi tumorale α), TGFβ1 (fattore di crescita trasformante β1), GSTP1 e GSTM1 (glutatione S-transferasi P1 e M1), e SOD3 (superossido dismutasi 3).

    Studi di associazione genome-wide relativi alla BPCO hanno permesso l'identificazione di tre principali zone genetiche di suscettibilità: il locus FAM13A sul cromosoma 4q22, il locus in prossimità di HHIP sul cromosoma 4 e i loci CHRNA3/CHRNA5 sul cromosoma 15.

    È stato dimostrato che i geni coinvolti nella determinazione della funzione polmonare, compresi lo sviluppo e la crescita polmonari, sono anche correlati a fattori di rischio genetici per la BPCO. 

    Al fine di identificare i geni responsabili della comparsa di una determinata patologia, gli esperti devono innanzitutto identificare i tratti condivisi dai pazienti colpiti da una malattia specifica, quali altezza, peso, o funzione polmonare. Questi tratti sono chiamati fenotipi. Sussistono alcune somiglianze tra asma e BPCO. Si ritiene che molti geni, tra i quali TNFα, TGFβ1, MMP12 (metalloproteinasi di matrice 12), e ADAM33, siano coinvolti nella predisposizione all'asma e alla BPCO.

    Fibrosi polmonare 

    Sebbene le cause della fibrosi polmonare rimangano ignote, si stima che fino al 2% dei casi potrebbe essere ricondotto a cause ereditarie. Numerose mutazioni genetiche rivestono un ruolo comprovato nella predisposizione alla fibrosi polmonare. Tra queste, si ricordano quelle che interessano i seguenti geni:

    • gene TERT (gene della trascrittasi inversa della telomerasi);
    • gene TERC (gene che codifica l'RNA costituente della telomerasi);
    • gene MUC5B.

    Sarcoidosi

    Si ritiene che la sarcoidosi sia causata dalla combinazione di fattori genetici e ambientali. Benché le cause ambientali siano ben note, sono stati identificati anche alcuni geni e loci genici che potrebbero essere responsabili dello sviluppo della sarcoidosi, tra i quali:

    • gene HLA-DRB1 sul cromosoma 6p21.3;
    • SS2, sul cromosoma 6p21.32;
    • gene ANXA11, sul cromosoma 10q22.3.

    Infezioni polmonari e polmonite

    Il termine "immunodeficienza" viene impiegato in riferimento alle patologie caratterizzate da una risposta immunitaria deficitaria ad agenti infettivi. 

    Si pensa che varie tipologie di malformazioni polmonari, insieme ad anomalie genetiche del sistema immunitario, siano responsabili del maggiore rischio di contrarre infezioni polmonari. Tra queste, si ricordano:

    • la deficienza del recettore Toll-like tipo 3 (TLR3), che aumenta la predisposizione a infezioni virali;
    • la deficienza di TLR5, che aumenta il rischio di infezioni da legionella;
    • deficienza di lectina legante il mannosio, che aumenta il rischio di infezioni batteriche e fungine.

    Tubercolosi

    Alcune variazioni genetiche sono state correlate a predisposizione o resistenza al Mycobacterium tuberculosis, che causa la tubercolosi (TBC). Non sono ancora chiari i motivi per cui solo il 10% dei soggetti infetti da M. tuberculosis sviluppa la forma attiva della patologia. 

    Predisposizione o resistenza genetica verso Mycobacterium tuberculosis

    Questa lista rappresenta un elenco parziale di geni e loci genici selezionati ed è finalizzata ad illustrare, tramite esempi, la predisposizione genetica alla tubercolosi. #: la lettera p si riferisce al braccio corto del cromosoma. La lettera q si riferisce al braccio lungo del cromosoma. DC-SIGN: non-integrina legante la molecola di adesione intercellulare di tipo 3 specifica delle cellule dendritiche; CCL2: chemochina ligando 2; TIR: Toll/IL1R; TLR4: Recettore Toll-like tipo 4; Th1: T helper di tipo 1.

    Cancro al polmone

    È stato identificato un gene correlato alla dipendenza da nicotina e al cancro al polmone. Studi di associazione genome-wide hanno identificato una regione sul cromosoma 15 (15q25.1) contenente i geni che codificano per le subunità del recettore nicotinico per l'acetilcolina CHRNA3 e CHRNA5. Non è ancora chiaro se il rischio di cancro al polmone aumenta puramente a causa di un aumento nell'apporto di nicotina, oppure se ciò fa aumentare il rischio indipendentemente dal fumo.

    Embolia polmonare  

    Le embolie polmonari insorgono a seguito della formazione di coaguli ematici all'interno delle vene. La predisposizione genetica rappresenta un fattore di rischio sia per la formazione di coaguli che per l'embolia polmonare. Una mutazione del gene che codifica per il fattore di coagulazione V (conosciuta anche come mutazione del fattore V di Leiden) comporta un aumento della possibilità di formazione di coaguli ematici. 

    In caso di presenza di 2 copie della mutazione del fattore V di Leiden (fenomeno detto "omozigosi"), si ha un rischio doppio di sviluppare trombosi venosa profonda nel corso della vita, con o senza embolia polmonare.

    Dipendenza da nicotina e funzione polmonare

    Il cluster genico CHRNA3-CHRNA5 (recettore nicotinico per l'acetilcolina), nella regione cromosomica 15q24–25, è stato correlato a dipendenza da nicotina, misurata attraverso il numero di sigarette fumate al giorno. 

  • Aree di azione

    • I test genetici nell'ambito della salute polmonare dovrebbero concentrarsi in futuro su molteplici aree, quali diagnosi precoce e valutazione del rischio di sviluppare una malattia e della risposta al trattamento.
    • Con il progredire della ricerca genetica, si dovrebbero identificare target genetici per la creazione di nuovi farmaci mirati, al fine di conseguire il trattamento e la cura delle malattie polmonari.
    • I programmi di finanziamento dell'Unione Europea, quali Horizon 2020, dovrebbero impegnarsi nello studio di queste aree.