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Prédisposition génétique

Prédisposition génétique

Certains individus peuvent présenter des risques accrus d'avoir une maladie pulmonaire à cause des gènes hérités de leurs parents. 

Les gènes sont de courts segments d'ADN qui déterminent les caractéristiques de chaque organisme vivant. Bien que la séquence d'ADN soit identique à plus de 99 % entre différents individus, il existe toujours 10 millions de différences potentielles dans la structure des gènes de deux individus.  

  • Qu'est-ce que c'est ?

    Les experts utilisent le terme de prédisposition génétique pour faire référence à des facteurs génétiques pouvant rendre un individu plus ou moins vulnérable à différentes maladies. 

    Certaines maladies, comme la mucoviscidose et le déficit en alpha 1-antitrypsine, sont provoquées à 100 % par des facteurs génétiques. Elles sont connues sous le nom de maladies monogéniques. 

    Dans la plupart des autres maladies, comme l'asthme et la BPCO, les interactions entre les gènes d'une personne et les facteurs d'environnement, comme les allergènes, les irritants, le tabagisme, l'alimentation, les nutriments, les médicaments, les infections et les lésions, peuvent provoquer ces maladies. Elles sont appelées maladies complexes. 

     

  • Les effets nocifs

    Des modifications dans les gènes, appelées mutations, ont été identifiées comme la cause de nombreuses maladies diverses. De telles mutations peuvent survenir à cause de facteurs d'environnement ou lors de la production du spermatozoïde et de l'ovule.  

    Maladies monogéniques 

    Mucoviscidose

    La mucoviscidose est habituellement provoquée par des anomalies avec un gène appelé CFTR (régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose) (CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator).

    La maladie est décrite comme une maladie génétique autosomique récessive, ce qui signifie que les mutations doivent se produire dans les deux copies du gène de la maladie pour se développer.

    Plus de 1000 mutations différentes dans le gène CFTR ont été identifiées comme causes de la mucoviscidose. Les différentes mutations affectent l'expression et la fonction de la protéine CFTR, ce qui provoque des problèmes avec la régulation des sels et de l'eau dans les cellules (voies respiratoires, intestin et peau).

    Le traitement se concentre sur la correction de l'anomalie sous-jacente dans le gène CFTR. Par exemple, le médicament ivacaftor cible une mutation génétique spécifique, appelée G551D, pour permettre de réduire les symptômes et les exacerbations. 

    Déficit en alpha-1 antitrypsine

    Le déficit en alpha-1 antitrypsine est également une maladie héréditaire récessive qui touche un individu sur 2 à 5000 en Europe. 

    La maladie est caractérisée par des niveaux inférieurs de la protéine alpha-1 antitrypsine dans le sang. Cette protéine est codée par le gène, SERPINA1. Des mutations de ce gène peuvent augmenter les risques d'avoir un déficit en alpha-1 antitrypsine. Les sujets présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine sont très sensibles aux effets nocifs du tabagisme, ce qui conduit au développement d'un emphysème grave à un âge précoce.

    Dyskinésie ciliaire primitive (DCP)

    La DCP est occasionnée par des troubles dans différentes parties des cils : de minuscules structures microscopiques mobiles ressemblant à une pilosité qui tapisse les voies respiratoires, les oreilles et les sinus. Certains de ces troubles sont occasionnés par des mutations de deux gènes, DNAI1 et DNAH5.

    Maladies complexes 

    Asthme

    La recherche sur les causes génétiques de l'asthme met l'accent sur l'identification des différents gènes qui pourraient rendre un individu plus susceptible qu'un autre d'avoir de l'asthme.

    De nombreux gènes ont été associés à l'asthme, ou à des caractéristiques liées à l'asthme comme les allergies. Le rôle de ces gènes de susceptibilité à l'asthme n'est pas complètement compris et la recherche continue pour comprendre comment ils peuvent contribuer, avec les facteurs d'environnement,  à  l'asthme chez un individu. 

    Prédisposition génétique à l'asthme

    Il s'agit d'une liste partielle des gènes sélectionnés, afin d'illustrer un exemple de prédisposition génétique à l'asthme. LPS : lipolysaccharide ; Th : T auxiliaires de type 2 ; IgE : immunoglobuline E. # : p désigne le bras court du chromosome. q désigne le bras long du chromosome. L'emplacement est défini par des numéros après p et q qui reflètent la distance relative par rapport aux centromères des chromosomes (numérotation par convention).

    Broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

    La BPCO est principalement due au tabagisme ou à l'exposition à d'autres polluants atmosphériques. Seulement environ 20 % des fumeurs  sont atteints par la BPCO, ce qui laisse entendre que des facteurs de risque génétiques concourent au développement de la maladie. 

    Seuls certains gènes de prédisposition à la BPCO ont été identifiés avec certitude. Il s'agit notamment du TNFα (tumour necrosis factor-α ; facteur de nécrose tumorale-α), du TGFβ1 (transforming growth factor-β1 ; facteur de croissance transformant β1), des GSTP1 et GSTM1 (glutathion S-transferases P1 and M1 ; glutathion S-transférases P1 et M1), et du SOD3 (superoxyde dismutase 3).

    Des études d'association pangénomiques dans la BPCO ont identifié trois principaux sites de prédisposition des gènes : le locus FAM13A sur le chromosome 4q22, le locus près de HHIP sur le chromosome 4 et le locus CHRNA3/CHRNA5 sur le chromosome 15.

    La recherche a démontré que les gènes qui déterminent la fonction pulmonaire, y compris le développement et la croissance des poumons, sont également des facteurs de risques génétiques de la BPCO.

    Pour permettre aux experts d'identifier les gènes responsables de l'apparition des maladies, on identifie d'abord des caractéristiques communes chez les individus présentant une affection spécifique, comme la taille, le poids ou la fonction pulmonaire. Ces caractéristiques sont connues sous le nom de phénotypes. Il existe quelques similitudes entre l'asthme et la BPCO. Plusieurs gènes, tels que TNFa, TGFβ1, MMP12 (matrice métalloprotéinase 12) et ADAM33, ont été identifiés comme gènes de susceptibilité à l'asthme et à la BPCO. 

    Fibrose pulmonaire 

    Bien que la cause de la fibrose pulmonaire soit inconnue, on estime que près de 2 % des cas pourraient être héréditaires. Il a été démontré que plusieurs mutations augmentent la susceptibilité à la fibrose pulmonaire:

    • TERT (telomerase reverse transcriptase gene; gène de la transcriptase inverse de la télomérase)
    • TERC (telomerase RNA component gene; gène de la composante ARN de la télomérase)
    • Gène MUC5B.

    Sarcoïdose

    On pense que les causes de la sarcoïdose associent les facteurs génétiques et d'environnement. Bien que la cause liée à l'environnement soit connue, la recherche a permis d'identifier certains gènes et emplacements de gènes qu'on pense être responsables:

    • Gène HLA-DRB1 sur le chromosome 6p21.3
    • SS2, sur le chromosome 6p21.32
    • Gène ANXA11 sur le chromosome 10q22.3

    Infections pulmonaires et pneumonie

    Maladies caractérisées par une altération de la réponse immunitaire à des agents infectieux, qu'on appelle immunodéficience.

    On pense que plusieurs types de défauts dans les poumons, ainsi que des défauts génétiques du système immunitaire sont des facteurs de risques accrus d' infections pulmonaires. Ceux-ci comprennent:

    • Une déficience en récepteur 3 de type toll (TLR3) qui augmente la susceptibilité aux infections virales 
    • Une déficience en TLR5 qui augmente le risque d'infections à Legionella
    • Une déficience en lectine liant le mannose qui augmente le risque d'infections bactériennes et fongiques.

    Tuberculose

    Une variation des gènes a été associée à la sensibilité ou à la résistance contre M. tuberculosis, responsable de la tuberculose (TB). On ne comprend pas encore pourquoi seulement 10 % des individus infectés par M. tuberculosis ont  une forme active de la maladie. 

    Prédisposition génétique à, ou protection contre Mycobacterium tuberculosis

    Il s'agit d'une liste partielle des gènes et loci sélectionnés, afin d'illustrer un exemple de prédisposition génétique à la tuberculose. # : p désigne le bras court du chromosome. q désigne le bras long du chromosome. DC-SIGN: dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegrin ; CCL2 : ligand des chimiokines 2 ; TIR : Toll/IL1R; TLR4: Le récepteur 4 de type Toll ; Th1 (T-helper type 1) : T auxiliaires de type 1.

    Cancer du poumon

    Les experts ont identifié un gène associé à la dépendance à la nicotine et au cancer du poumon. Les études d'association pangénomiques ont identifié une région du chromosome 15 (15q25.1), qui contient les gènes des sous-unités des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine CHRNA3 et CHRNA5. Les experts ne savent toujours pas si les risques de cancer du poumon sont plus élevés uniquement à cause d'une augmentation de la consommation en nicotine, ou si celle-ci augmente les risques indépendamment du tabagisme.

    Embolie pulmonaire 

    Les embolies pulmonaires résultent de la formation de caillots de sang dans les veines. La prédisposition génétique est un facteur de risques à la fois pour les caillots de sang et l'embolie pulmonaire. Une mutation du gène du facteur de coagulation V (appelé mutation du facteur V de Leiden) augmente la probabilité de formation de caillots de sang. 

    Quand un individu possède deux copies de la mutation du facteur V de Leiden (connu sous le nom d'homozygotie), il présente des risques multipliés par deux sur la durée de la vie d'avoir une thrombose veineuse profonde, avec ou sans embolie pulmonaire.

    Dépendance à la nicotine et fonction pulmonaire

    Le cluster de gène CHRNA3 et CHRNA5 (récepteur nicotinique de l'acétylcholine) sur le chromosome 15q24-25 a été associé à la dépendance à la nicotine, mesurée en nombre de cigarettes fumées par jour. 

  • Besoins actuels et futurs

    • À l'avenir, les tests génétiques dans la santé pulmonaire devraient mettre l'accent sur un certain nombre de domaines différents, y compris le diagnostic précoce, la prévision des risques de maladie et la prévision de la réponse thérapeutique. 
    • À mesure que la recherche génétique progresse, l'accent devrait être mis sur l'identification de cibles pour de nouveaux médicaments afin de permettre de traiter ou de guérir les maladies pulmonaires.