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Genetische Prädisposition

Genetische Prädisposition

Bei manchen Personen ist die Wahrscheinlichkeit einer Lungenerkrankung höher, weil sie Gene von ihren Eltern geerbt haben, die sie dafür anfälliger machen.

Gene sind kurze DNA-Stränge, die die Eigenschaften jedes lebenden Organismus bestimmen. Obwohl die DNA-Sequenzen verschiedener Personen zu mehr als 99% ident sind, gibt es noch immer mehr als 10 Millionen potentieller Unterschiede bei der genetischen Struktur zweier Personen.

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ERS Dieses Material ist die Zusammenfassung des europäischen Lungenweißbuchs, das online einsehbar ist

  • was ist das?

    Mit genetischer Prädisposition meinen Eperten genetische Faktoren, die eine Person mehr oder weniger anfällig für bestimmte Erkrankungen machen. 

    Manche Erkrankungen, darunter zystische Fibrose und Alpha 1-Antitrypsin-Mangel, werden ausschließlich von genetischen Faktoren verursacht. Sie werden als monogene Erkrankungen bezeichnet.

    Die meisten anderen Erkrankungen wie Asthma und COPD werden durch ein Zusammenspiel von genetischen und umweltbedingten Faktoren verursacht, darunter Allergene, Reizstoffe, Rauchen, Ernährung, Nährstoffe, Medikamente, Infektionen und Verletzungen. Sie werden als komplexe Erkrankungen bezeichnet.

    Die meisten Lungenerkrankungen sind komplexe Erkrankungen. Sie entstehen als Folge des Zusammenspiels zwischen einem individuellen Genotyp und Umweltbelastungen. (CO= Kohlenmonoxid)

     

     

  • Welche schädlichen Auswirkungen gibt es?

    Mehrere Gene wurden mit Lungenfunktion und Lungenentwicklung in Verbindung gebracht. Genetische Veränderungen, die auch als Mutationen bezeichnet werden, wurden als Ursache für viele verschiedene Erkrankungen identifiziert. Diese Mutationen können als Folge von Umweltfaktoren auftreten oder zu dem Zeitpunkt, wenn die Eizelle und das Sperma erstmals aufeinander treffen.

    Monogene Erkrankungen  

    Zystische Fibrose (Mukoviszidose)

    Zystische Fibrose (CF) wird normalerweise durch Probleme mit einem Gen namens Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) verursacht.

    Die Erkrankung wird als autosomal-rezessive genetische Krankheit beschrieben, was bedeutet, dass Mutationen in beiden Kopien des betreffenden Gens vorhanden sein müssen, damit die Krankheit ausbricht.

    Mehr als 1.000 unterschiedlicher Mutationen des CFTR-Gens wurden als Ursachen von zystischer Fibrose identifiziert. Die verschiedenen Mutationen beeinträchtigen die Expression und Funktion des CFTR-Proteins, was zu Problemen mit der Regulierung des Salz-Wasserhaushalts führt (Bronchien, Darm und Haut). 

    Die Therapie konzentriert sich auf den grundlegenden Defekt des CFTR-Gens. So zielt das Präparat Ivacaftor auf eine spezifische Genmutation ab, die als G551D bekannt ist, um Symptome und Exazerbationen zu reduzieren.   

    Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

    Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist ebenfalls eine rezessive Erbkrankheit, die 1 von 2-5.000 Personen in Europa betrifft.

    Die Krankheit äußert sich in verringerten Mengen des Proteins Alpha-1-Antitrypsin im Blut. Diese Protein wird von dem Gen SERPINA1 kodiert. Mutationen dieses Gens können zu einem erhöhten Risiko des Auftretens von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel führen. Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sind sehr anfällig für die schädlichen Effekte des Rauchens und können bereits in jungen Jahren an Lungenemphysem erkranken.   

    Primäre ziliäre Dyskinesie

    PCD wird durch Problem in verschiedenen Bereichen der Zilien verursacht. Diese sind mikroskopisch kleine Härchen, die die Bronchien, Ohren und Nebenhöhlen auskleiden. Manche dieser Probleme sind auf die Mutationen zweier Gene zurückzuführen, DNAI1 und DNAH5.

    Komplexe Erkrankungen 

    Asthma

    Studien über die genetischen Ursachen von Asthma konzentrieren sich auf die Identifizierung der verschiedenen Gene, die manche Personen anfälliger für Asthma machen als andere.

    Zahlreiche Gene wurden mit Asthma bzw. mit Beschwerden, die mit Asthma in Verbindung stehen (z.B. Allergien), assoziiert.  Die Rolle dieser Gene für Asthmaanfälligkeit ist noch nicht klar definiert. Forschungsaktivitäten sind im Gange, um herauszufinden, wie sich diese Gene gemeinsam mit Umweltfaktoren auf die Entstehung von Asthma auswirken. 

    Genetische Anfälligkeit für Asthma 

    Einige dieser Gene sind hier als Beispiel für die genetische Prädisposition für Asthma aufgeführt: LPS:

    Lipolysaccharide; Th: T-Helfer Type 2; IgE: Immunoglobulin E. #: p bezieht sich auf den kurzen Arm des Chromosoms. q bezieht sich auf den langen Arm des Chromosoms. Die Positionsnummer nach p und q bezeichnet die relative Distanz zu den Zentromeren der Chromosome (Nummerierung erfolgt nach Konvention).

    Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) 

    COPD wird hauptsächlich durch Rauchen oder Belastung durch andere Luftschadstoffe verursacht. Nur ca. 20% aller Raucher erkranken an COPD, was den Schluss nahe legt, dass auch genetische Risikofaktoren an der Entstehung der Krankheit beteiligt sind. 

    Nur wenige Gene für eine COPD-Prädisposition wurden mit Sicherheit identifiziert. Zu ihnen gehören TNFα (Tumornekrosefaktor-α), TGFβ1 (Transformierender Wachstumsfaktor-β1), GSTP1 und GSTM1 (Glutathion S-Transferasen P1 und M1), sowie SOD3 (Superoxid-Dismutase 3).

    Genomweite Assoziationsanalysen zu COPD haben drei Hauptpositionen für die mit einer Prädisposition assoziierten Gene identifiziert: Lokus  FAM13A auf Chromosom 4q22, Lokus in Nähe von HHIP auf Chromosom 4 und Lokus CHRNA3/CHRNA5 auf Chromosom 15.

    Studien haben gezeigt, dass die Gene, welche die Lungenfunktion regeln, einschließlich Entwicklung und Wachstum der Lunge, auch genetische Risikofaktoren für COPD darstellen. 

    Um die für die Auslösung von Erkrankungen verantwortlichen Gene zu identifizieren, müssen Experten zunächst gemeinsame Merkmale bei den Personen feststellen, die an einer spezifischen Störung leiden, z.B. Größe, Gewicht oder Lungenfunktion. Diese Eigenschaften werden als Phenotypen bezeichnet. Es gibt einige Ähnlichkeiten zwischen Asthma und COPD. Mehrere Gene, wie TNFα, TGFβ1, MMP12 Matrix-Metalloproteinase 12) und ADAM33 wurden als Gene identifiziert, die sowohl bei der Prädisposition für Asthma als auch für COPD eine Rolle spielen.

    Pulmonale Fibrose 

    Obwohl die Ursachen für pulmonale Fibrose nicht bekannt sind, wird vermutet, dass bis zu 2% aller Fälle erblich bedingt sind. Von mehreren Mutationen wurde bewiesen, dass sie die Prädisposition für pulmonale Fibrose erhöhen: 

    • TERT (Telomerase-Reverse-Transcriptase-Gen)
    • TERC (Telomerase-RNA-Component-Gen)
    • MUC5B-Gen

    Sarkoidose

    Als Ursache für Sarkoidose wird eine Kombination aus Umwelt- und genetischen Faktoren angenommen. Obgleich die Umweltfaktoren bekannt sind, haben Studien einige Gene und Genpositionen identifiziert, die ebenfalls eine Rolle spielen:

    • HLA-DRB1-Gen auf Chromosom 6p21.3
    • SS2 auf Chromosom 6p21.32
    • ANXA11 auf Chromosom 10q22.3

    Lungeninfektionen und Lungenentzündung

    Wenn Erkrankungen durch eine beeinträchtige Immunantwort auf infektiöse Erreger entstehen, ist von einer Immunschwäche die Rede.  

    Mehrere Arten von Störungen in der Lunge, gemeinsam mit genetischen Defekten des Immunsystems, werden mit einem erhöhten Risiko von Lungeninfektionen in Verbindung gebracht. Dazu gehören:

    • Ein Mangel des Toll-Like Rezeptors 3 (TLR3) erhöht die Anfälligkeit für Virusinfektionen
    • Ein Mangel an TLR5 erhöht das Risiko von Legionella-Infektionen
    • Ein Mangel an mannose-bindendem Lektin erhöht das Risiko von bakteriellen und Pilzinfektionen

    Tuberkulose

    Genvariationen wurden mit erhöhter Anfälligkeit für bzw. Resistenz gegen M. tuberculosis in Verbindung gebracht, dem Erreger von Tuberkulose (TB). Man weiß bislang noch nicht, warum bei nur 10% der mit  M. tuberculosis infizierten Personen eine aktive Form der Erkrankung auftritt.  

    Genetische Prädisposition für oder genetischer Schutz vor Mycobacterium tuberculosis 

    Genetische Prädisposition für oder genetisch bedingter Schutz vor Mycobacteriumtuberculosis

    Nachstehend ist eine unvollständige Liste einiger der Gene angeführt, die für eine genetische Prädisposition für Tuberkulose verantwortlich sind:  #: p bezieht sich auf den kurzen Arm des Chromosoms. q bezieht sich auf den langen Arm des Chromosoms. DC-SIGN: Dendritisches zellspezifisches interzelluläres Adhesionsmolekül 3-grabbing Nonintegrin; CCL2: Chemokin-Ligand 2; TIR: Toll/IL1R; TLR4: Toll-artiger Rezeptor 4: Th1: T-Helfer Typ 1.

    Lungenkrebs

    Experten haben ein Gen identifiziert, welches mit Nikotinsucht und Lungenkrebs assoziiert wird. Genomweite Assoziationsanalysen haben eine Region auf dem Chromosom 15 identifiziert (15q25.1), welches Nikotin-Acetylcholin-Rezeptorem Subunit CHRNA3 und CHRN5 enthält. Experten wissen noch nicht, ob das Risiko von Lungenkrebs einzig durch einen Anstieg des Nikotinkonsums erfolgt oder ob das Risiko unabhängig vom Tabakkonsum ansteigt.

    Lungenembolie

    Lungenembolien entstehen durch Blutgerinnsel in den Venen. Genetische Prädisposition ist ein Risikofaktor sowohl für Blutgerinnsel als auch für Lungenembolien. Eine Mutation des Gerinnungsfaktor V-Gens (Faktor V-Leiden-Mutation) erhöht die Wahrscheinlichkeit von Blutgerinnseln. 

    Wenn eine Person zwei Kopien der Faktor V-Leiden-Mutation aufweist (auch als Homozygosität bezeichnet), erhöht sich das lebenslange Risiko einer tiefen Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie um das zweifache.

    Nikotinsucht und Lungenfunktion 

    Die CHRNA3 und CHRNA5-Gene (Nikton-Azetylcholin-Rezeptor) befinden sich auf dem Chromosom 15q24–25 und werden mit Nikotinsucht in Verbindung gebracht, gemessen anhand der Anzahl der täglich gerauchten Zigaretten.

  • Gegenwärtige und zukünftige Erfordernisse

    • Genetische Tests zur Lungengesundheit müssen in Zukunft auf eine Reihe unterschiedlicher Bereiche abzielen. Dazu gehören frühe Diagnose, Prognose des Erkrankungsrisikos und Prognose des Behandlungserfolgs.
    • Mit fortschreitenden Erkenntnissen der Genforschung muss das Augenmerk auf der Festlegung neuer Ziele für die Behandlung bzw. Heilung von Lungenerkrankungen liegen.
    • EU-Programme wie Horizon 2020 müssen Forschungsaktivitäten dieser Art finanzieren.